Путешествие в тайны сна

Глобальный проект государственной важности

Писательница Вирджиния Вулф считала его «сокращающим радости жизни», однако волей-неволей треть нашего бытия протекает в этом непродуктивном и беззащитном состоянии, имя которому – сон. Почти все животные, будь то млекопитающие, мухи или нематоды, проводят жизнь в чередовании фаз бодрствования и сна. Почему мы спим? Что такое дремота? Ответы на эти, казалось бы, простые вопросы, будут достойны Нобелевской премии.

Раскрыть загадки сна – миссия Международного института интегративной медицины сна (IIIS), которой руководит Янагисава Масаси, профессор университета Цукуба. Деятельность Института посвящена исследованиям в сфере фундаментальной науки о сне. В 2012 году Министерство образования, культуры, спорта, науки и технологии Японии присвоило Институту статус исследовательского учреждения высочайшего в мире уровня (WPI) и предоставило 10-летний грант на исследования с ежегодной суммой в размере 600 миллионов йен. В Институте трудятся около 200 учёных со всего мира.

Есть немало заболеваний, связанных со сном, таких как синдром апноэ во сне, которые необходимо лечить, и существует множество центров клинической сомнологии, а базой для всей науки о сне являются именно фундаментальные исследования. В этом смысле IIIS стал уникальным учреждением, поставившим перед собой амбициозную задачу – дойти до самой сути такого загадочного явления, как сон.

Орексин – ключ процессов сна и бодрствования

Поводом для начала полномасштабных исследований сна послужило открытие орексина в 1998 году. Орексин – это вещество, связанное с переключением фаз сна и бодрствования, и отвечающее за сохранение человеком бодрствующего состояния.

Роль орексина в цикле сна и бодрствования

Орексин поддерживает состояние бодрствования за счёт активизации системы бодрствования в мозге, а центр бодрствования подавляет центр сна. Во время сна активизируется центр сна, тормозящий продуцирующие орексин клетки и центр бодрствования.

Нейромедиатор мозга орексин функционирует при соединении с белками-рецепторами орексина. При искусственном введении в организм сходного по структуре с орексином вещества оно соединяется с рецепторами орексина, блокируя нейропептид и помогая поддерживать состояние сна. Американская компания Merck использовала данный механизм при разработках снотворного препарата «Белсомра» (Суворексант), ингибирующего рецепторы орексина. В 2014 году это лекарство впервые в мире поступило в продажу в Японии.

Бессонница – бич множества людей во всём мире. В начале ХХ века появилось первое средство от бессонницы – барбитуровая кислота, действие которой было настолько мощным, что при употреблении в больших дозах она вызывала остановку дыхания и часто использовалась для суицида. Во второй половине ХХ века были разработаны более безопасные виды снотворных препаратов как на основе бензодиазепина, так и без него.

Профессор университета Цукуба Янагисава Масаси

Однако механизм действия всех этих лекарств неизменно основывался на активизации нейротрансмиттера ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) и торможении процессов возбуждения в мозге. Грубое воздействие препаратов вызывало состояние сна, далёкое от естественного, а прекращение приёма провоцировало синдром отмены, поэтому возможность резко прервать лечение отсутствовала. Кроме того, при постоянном приёме этих снотворных наблюдалось привыкание, требующее увеличения дозы для сохранения эффекта. Отмечались серьёзные побочные действия в виде снижения мышечного тонуса, головокружений и падений.

В течение длительного времени альтернативных способов погружения человека в фазу сна не существовало. В 2010 году появился препарат, схожий по действию с гормоном мелатонин, регулирующим внутренние часы организма, однако для восстановления ритма сна требовалось определённое время, то есть препарат не обладал быстродействующим эффектом.

Во время постдипломного обучения в университете Цукуба Янагисава открывает мощное сосудосуживающее вещество – эндотелин. Это открытие привлекает внимание Голдстайна и Брауна – обладателей Нобелевской премии за исследования холестерина. Янагисава получает приглашение в Техасский университет и в 1991 году уезжает в США. Позднее к нему присоединяется его соученик по Университету Цукуба, Сакураи Такэси (в настоящее время – профессор университета Канадзава), вместе с которым Янагисава открывает ещё одно вещество – орексин.

Снотворный препарат нового поколения

На момент открытия орексина его функции не были изучены, однако с учётом того, что вырабатывающие этот пептид клетки находились в гипоталамусе, ответственном за регулирование аппетита и веса тела, в названии вещества решили использовать греческое слово orexis (аппетит).

Впоследствии в ходе экспериментов были выведены мыши, в организме которых не вырабатывался орексин. Однако надежды на связь орексина с аппетитом не оправдались – количество пищи, съедаемой подопытными мышами, было лишь ненамного меньше, чем у обычных мышей. При наблюдении за их поведением оказалось, что подопытным мышам свойственно внезапно останавливаться и падать, вновь вставая по прошествии нескольких минут. Это аномальное поведение и диаграммы мозговых волн полностью совпадали с симптомами нарколепсии – заболевания, которому свойственна повышенная сонливость. Впоследствии было установлено, что в мозге пациентов с нарколепсией действительно наблюдается дефицит орексина.

После открытия орексина многие компании во всём мире пытались использовать гипотетическую функцию подавления аппетита в разработке лекарств для похудения. Однако после того, как была выявлена взаимосвязь орексина со сном, разработчики переключились на снотворные препараты. Янагисава был против использования ингибитора рецепторов орексина в снотворных, считая слишком рискованным применять препарат, способный спровоцировать симптомы нарколепсии.

В ходе экспериментов на мышах компания Merck убедилась в том, что применение больших доз опытного препарата с ингибирующим веществом, блокирующим функции орексина, не приводит к нарколепсии, и мир стал свидетелем появления нового лекарства, способного вызывать сон более естественно. Речь идёт о препарате «Белсомра» (от французского belle – «прекрасный» и somnia – «сон»), в марте 2015 года выпущенном в продажу в США. В настоящее время «Белсомра» сертифицирована в 7 странах мира, а прогнозируемый объём годовых продаж достигает 500 миллионов долларов.

Процесс, обратный ингибированию орексина, то есть активизация его воздействия, может обеспечить поддержание у человека состояния бодрствования. Именно этот аспект стал объектом исследований Института IIIS, стремящегося разработать лекарство от нарколепсии на основе активизации рецепторов орексина. Нарколепсией страдает 1 из 600 японцев, заболевание вызывает сильную сонливость в дневное время и нарушает качество жизни, однако на данный момент эффективный способ лечения отсутствует. Масштаб рынка лекарств от нарколепсии невелик, однако существует возможность, что препарат окажется полезным при синдроме смены часовых поясов, депрессии, болезни Альцгеймера, а также для лечения сонливости как побочного действия от приёма других лекарств. Эффективность разрабатываемого средства уже подтверждена в ходе экспериментов на животных.

Генные технологии как ключ к патологиям сна

Выход медицинского препарата от нарколепсии не за горами, однако это лишь малая часть всей работы IIIS.

На регулирование сна влияют 3 основных фактора. Прежде всего, это циркадный ритм, или «внутренние часы» в мозге человека, связанные со сменой дня и ночи. Период таких часов близок к 24 часам. Второй фактор – это гомеостатический механизм, вызывающий сонливость в случае усталости мозга при длительном бодрствовании. Третий фактор – эмоции; эмоциональное возбуждение способно препятствовать засыпанию. Мы можем перечислить эти явления, однако протекающие в мозгу процессы остаются тайной за семью печатями. Обычно научные исследования строятся на постановке гипотезы и её последующей проверке, однако масштаб неизведанности такого явления, как сон, не позволяет выстроить сколько-нибудь осмысленной гипотезы. IIIS разработал качественно новый подход – изучение процессов регулирования сна и бодрствования с помощью генов.

В ходе экспериментов подопытным мышам вводили химическое вещество, вызывающее мутации со случайным повреждением ДНК. Измерение мозговых волн 10 тысяч мышей с повреждённой ДНК позволило выявить незначительное количество особей с патологическими ритмами сна и бодрствования. Если подобная патология обусловлена генетическим дефектом, она должна передаваться следующему поколению. К настоящему моменту удалось получить династии мышей с излишне длительным сном и династии с очень короткой фазой быстрого сна, а также выявить вызывающие их генетические патологии. Возможно, что в перспективе данное открытие сможет внести вклад в лечение расстройств сна.

Первое детище Янагисавы – открытое им сосудосуживающее вещество эндотелин – уже используется в препарате «Бозентан» для лечения таких тяжёлых заболеваний, как лёгочная гипертензия. Будучи врачом, Янагисава придаёт большое значение применению собственных открытий в лечении пациентов. Однако он не считает необходимым ограничивать исследования только прикладной медициной и выражает желание заниматься работой, способной проникнуть в самую суть процессов сна. И эта работа уже приносит первые плоды – в марте 2015 года Янагисава опубликовал результаты совместных исследований с Техасским университетом, доказывающие существование клеток-пейсмейкеров, ответственных за регулирование циркадных ритмов в мозге подопытных мышей.

В июне 2015 года завершилось строительство исследовательского блока IIIS площадью 8000 квадратных метров. Длительный опыт пребывания в США позволил Янагисаве внедрить в организацию IIIS элементы американского менеджмента. Гибкий подход к численности исследователей и целевому использованию площадей позволяет регулировать исследовательские процессы в соответствии с их стадией.

По словам Вольтера, «Провидение дало нам надежду и сон в качестве компенсации за множество жизненных забот». И дай бог, чтобы таких надежд было как можно больше.