微生物由来の物質が、生命科学を前進
「微生物がつくってくれたものだけど、それを見つけることができて良かった」——大村智（おおむら・さとし）氏は、アフリカを訪れ、風土病であるオンコセルカ症（河川盲目症）で失明した人たちと接した際の感想をそう口にした。「微生物が作り出したものだから、自慢にはならない」と繰り返し謙遜しつつも、自分の開発した薬が、アフリカの生活を変えたことを心から実感したのだ。
伊豆の土壌にひっそりと潜んでいた菌は大村との邂逅を果たした結果、世界で3億もの人々が抱えていた失明の危機が、永遠に過去のものになろうとしている。この人類への貢献は、2015年ノーベル生理学・医学賞の受賞理由として非の打ち所がない。
私はライフワークの1つとして、2011年から現在に至るまで、日本人が開発に関わった創薬の物語を、医学雑誌に寄稿している。（講談社ブルーバックス『新薬に挑んだ日本人科学者たち』参照）。大村はノーベル賞に先立つ2014年、途上国の保健問題に貢献した科学者を顕彰するガードナー国際保健賞を受賞。その折にインタビューさせていただく機会を得た。大村たちが発見した多数の微生物由来の物質は、生命科学を大きく前進させている。その歩みを改めてご紹介したい。
定時制高校教員のかたわら大学院へ
大村は1935年、山梨県・韮崎の農家の長男として生まれた。富士山と八ヶ岳を仰ぐ自然に囲まれ、冬は寒さが厳しい土地柄だ。高校卒業後には家業を継ぐものと考えていたが、父が大学進学を認めてくれ、山梨大学学芸学部に進み化学の知識を深めた。卒業後、東京都立墨田工業高校定時制の教員をしながら東京理科大学大学院で学ぶ。有機化学の実験にのめり込み、5年かけて修士課程を終えると、母校山梨大学の工学部発酵生産学科助手に採用された。
そこで微生物の可能性に開眼した。山梨大学では特産のワインの研究が盛んだ。ブドウ糖は酵母の働きによって発酵し、1晩でアルコールに分解される。「とても人にはまねできない。微生物の力に自分の学んだ化学を融合させれば、進んだ研究ができるのではないか」と考えた。
本格的に研究を志し、65年に飛び込んだのが、日本の細菌学の父 ・北里柴三郎が創設した北里研究所。「技師補」という大卒級のポジションだったが、秦藤樹（はた・とうじゅ）所長の論文清書などをいとわずこなすうち、ぐんぐんと専門知識が蓄えられるとともに、信頼も勝ち得ていった。
研究費獲得へ、製薬会社と共同研究
秦は、ドイツのパウル・エールリヒとともに梅毒の特効薬サルバルサンを発見した秦佐八郎の娘婿である。秦は当時、自身が発見した抗生物質ロイコマイシンの構造解析を大村に委ねた。大村は見事にやり遂げ、その後も次々と実績を積み上げた。
しかし隣の研究室を見ると、新規物質を見つけようとしながらも、1年経っても見つからないことはざらにある。「人が苦労して見つけた物の構造決定だけではダメだ。私も泥をかぶってやろう」。大村は、新たな研究グループを立ち上げ、新規物質探しとその構造決定を 自分たちの仕事に据えた。
“構造決定の大村”の評判が立ち、71年にはウェスリアン大学（米コネティカット州）に客員教授に。大村を招いたマックス・ティシュラーは米国化学会会長で、前職は世界最大の製薬会社メルク社の研究所長という大化学者だった。大村は、伸び伸びと研究に打ち込み、一流の学者たちとの親交を得た。だが、渡米から1年半後に帰国命令が出る。日本の研究費は当時、米国の20分の1ほど。大村は、帰国後に使える研究費の獲得に奔走した。
大村は製薬会社に共同研究を提案した。北里研究所で微生物やその産生物質を探索し、試験管内の実験で目的とする生物活性のある物質を発見した場合、その特許を取得した後に、その物質を製薬会杜に送る。動物実験以降は製薬会社で行い、その物質を製剤化して実用化に成功した場合、ロイヤルティ（特許権使用料）を北里に支払うというものだ。
当時、産学連携に対しては、“企業の片棒担ぎ”との冷ややかな風潮もあった。だが「使える薬を見つけるには、企業と組まなくてはダメだ」と説得して回った。そして最も卓越した大村の戦略が、ヒトの薬ではなく動物薬に照準を定めたことだ。北里柴三郎、志賀潔らが連なる研究所の伝統からすれば、人命を救う薬を創れたほうがいい。しかし、世界中の大企業が血眼で取り組んでいるのに、自分たちのような弱小グループがやっても勝ち目はないとみた。ティシュラーと懇意のメルクをはじめ、ファイザーなど名だたる製薬会社から資金を取り付けることができた。
ゴルフ場近くの菌から偉大な発見
73年に帰国した大村は、北里研究所の抗生物質研究所長に就任。研究室の面々は通勤時や出張時に、スプーン1杯の土を持ち帰ることを課せられた。1グラムの土には1億個以上もの微生物がおり、薬を創り出す菌がいるかもしれない。だが、年間3000余りもの菌を調べても、すぐには有望な新規物質は見つからない。
74年、伊東市川奈のゴルフ場近くで採取された土から新種の放線菌、Streptomyces avermectinius が見つかり、大村はそれをメルクに送った。寄生性線虫に感染させたマウスに菌の培養液を投与すると、寄生虫が激減する効果が得られた。その物質は、エバーメクチンと名付けられた。
エバーメクチンを生産する放線菌。静岡県川奈の土壌から発見された＝学校法人北里研究所提供（時事）
牛馬の腸管に寄生する親虫類に効果が高く、ほぼ100%駆除することができた。同社の合成グループがエバーメクチンを基に改良を試みた末、イベルメクチンが合成され、81年にivomec® という商品名で、家畜やペットの抗寄生虫薬として発売された。家畜の消化器官にいる線虫を退治すれば、飼料効率が大幅に上がる。83年には、ivomecは動物薬の売り上げトップに躍り出た。世界中で食料と皮革の増産につながり、犬のフィラリア症などの予防薬としてペットにも多用された。
動物薬からヒトへ：熱帯病撲滅に大きな成果
これだけでも人類への貢献だが、ヒトの病気にも有効だということが分かってきた。オンコセルカ症はアフリカなどに患者の多い熱帯の風土病で、皮膚と目に障害を起こす。ブヨがヒトからヒトへと、線虫の幼虫（ミクロフィラリア）を媒介する。これがヒトの体内で成虫になって大量の幼虫を産み続け、幼虫は皮下組織を移行し、死滅する際に激しい炎症反応を誘発する。感染者の2割は失明し、アジア・アフリカではトラコーマに次ぐ失明原因となっていた。
イベルメクチンの効果は幼虫のみで、成虫には効かなかった。しかし、 成虫を急に殺してしまうと、宿主であるヒトがアナフィラキシー（急性の全身ショック反応）を起こしかねないため、むしろ理想的な薬だった。成虫はヒトの体内で14年間生き続けるため、その間は年1回この薬を飲み続ける必要があるが、幼虫を撲滅すれば新たなヒトへの感染はなくなる。成虫を持っている人は減り、やがて病気は撲滅できる。
87年、メクチザン®としていち早くフランスで承認。88年から、世界保健機関（WHO）を介してメルク社の無償供与が開始された。イベルメクチンは、蚊が媒介する線虫がリンパ系の働きを阻害するリンパ系フィラリア症についても効果を示し、2012年には世界中で3億人以上が投与される薬に。その大部分が熱帯病撲滅関係で無償供与されている。
オンコセルカ症は2025年に、リンパ系フィラリア症は2020年には撲滅が見込まれており、発展途上国における「公衆衛生上過去最大の成果」（ユネスコ）と高く評価された。
イベルメクチンは2002年、ストロメクトール®錠として日本でも発売された。適応となった腸管糞線虫症は、九州南部や沖縄にかけて数万人の患者がいる。06年には、ダニによって引き起こされる疥癬への適応が追加された。1回のみの投与で済み、これまで治療薬のなかったこれら2疾患の特効薬として用いられている。動物薬から始め、結果的にヒトにも貢献できた。思わぬ自然からの授かり物だ。
100人以上のチームで新規物質を探索
この一連の研究は、北里研究所にも恩恵をもたらした。共同研究を始めた頃の研究所の財政は火の車で、大村の研究室の存続さえ危うかった。世界の大手製薬会社を訪ねて回るうち、大村は改めて北里柴三郎の知名度を思い知らされ、研究所を守るべき使命感を抱いていた。
メルクの無償供与により、イベルメクチンの特許権料は動物薬などに限られたが、この1薬だけでも220億円以上の収入があり、研究所は一気に持ち直した。さらに大村は、経営の打開策として、第2病院の開設を提案。埼玉県北本市に 9万坪の土地を購入し、1989年に北里研究所メディカルセンター病院（現・北里大学メディカルセンター、当時200床）を開院した。特許料で購入した絵画が多数飾られ、院内でコンサートを開催するなど、“ヒーリングアート”という言葉もなかった時代から、その先鞭をつけた。これらは、大村が自分の取り分を大きく下げたことで実現した。大村は私財を投じて、故郷・山梨に温泉を掘削し、収集した絵画を収める美術館を開くなどして、自らを育んだ郷土への恩返しも果たしている。
大村グループの業績は、イベルメクチンだけではない。微生物が創り出す500種近い化合物を発見、うち26の化合物が医薬品や農薬、 研究用の試薬に使われている。
これには、独自の研究室のシステムが奏功した。ある活性の物を狙っても、なかなか目当ての物は引っ掛からない。大村の方法は、新規の化合物を見つけ出しでから活性を調べるという逆転の発想だった。わずか1グラムの土から何千という菌を分離して機能を探すグループ、合成などのグループもあり、学生まで入れると100人以上のチームで、他に類を見ないほどシステマティックに活性のある新規物質を探索する。
試薬開発でも医学に貢献 柴三郎の無念を晴らす
中でも、大村が最も思い入れが深いと振り返るのは、77年に射止めたスタウロスポリン。生化学分野で知らぬ者がないというほど有名な試薬だ。75年に岩手県水沢市の土壌から分離された放線菌が産生する。86年、協和発酵のグループが、スタウロスポリンのがん治療薬としての可能性を見出し、それを模した化合物として、慢性骨髄性白血病の特効薬であるメシル酸イマチニブ（グリベック®）や、ゲフィチニブ（イレッサ®）などが合成され、画期的な分子標的薬となった。
86年には、試薬となったトリアクシン（アシルCoA合成酵素阻害剤）を発見した。大村は、2013年にノーベル生理学・医学賞を受賞したジェームズ・ロスマンに手紙を書いてトリアクシンの使用を進言し、受賞対象となった小胞輸送の解明の研究をアシストしている。
大村は研究の傍ら、研究所の経営にも取り組み、社団法人北里研究所と学校法人北里大学の統合を主導した。新しい学校法人名を「北里研究所」とすることにこだわった。米国を始め7 カ国 のアカデミー会員に推挙され、国内外の賞を多数受賞。今も天然物創薬推進プロジェクトの推進役として、後進に助言を与え続ける。マラリア、結核、エイズなど、まだ人間が克服できない病を微生物が救う日を信じている。
北里柴三郎は第1回のノーベル賞（1901年）の候補に挙がっていたとされる。大村は先達である柴三郎を誰よりも敬い、再建に尽くした研究所で、自らのノーベル賞を呼び込んだ。北里が感染症征圧に賭けた思いも100年の時を超えて開花させた。
バナー写真：ノーベル医学生理学賞の受賞決定から一夜明け、学生らに拍手で迎えられ北里生命科学研究所に入る大村智・北里大学特別栄誉教授（右）＝2015年10月6日、東京都港区（時事）
