Presente y futuro de las células iPS, un campo de investigación liderado por Japón

¿Qué son las células iPS y qué posibilidades ofrecen?

El método de creación de las células iPS (células madre pluripotentes inducidas) es una tecnología revolucionaria que inventó en 2006 Yamanaka Shin’ya, profesor de la Universidad de Kioto.

“Las células son las unidades básicas que componen nuestro organismo. Cumplen funciones específicas en los distintos tejidos y órganos. Las de la piel, por ejemplo, protegen el organismo del exterior, mientras que las del miocardio hacen que el corazón se mueva para enviar sangre a todo el cuerpo. Una vez se determina su función, casi nunca se transforman en células de otro tipo. El fenómeno por el cual se asigna el papel a una célula se conoce como diferenciación”, explica Etō Kōji, subdirector del CiRA (*todas las citas subsiguientes también le corresponden).

El profesor Yamanaka Shin’ya. (CiRA)

En los organismos pluricelulares como somos los seres humanos, todos los órganos y aparatos del cuerpo ―el cerebro, el corazón, los músculos, los huesos, etc.― se forman a partir de un solo cigoto mediante la diferenciación celular. El ADN es como un plano de diseño del organismo contenido en el núcleo de las células. Cuando este se diferencia, solo se utiliza la parte necesaria para la función que debe desempeñar la célula en cuestión y las otras posibilidades quedan descartadas.

“La esencia de las iPS es una tecnología que permite devolver células normales que ya se han diferenciado a un estado en que pueden convertirse en cualquier tipo de célula. Concretamente, introduciendo unos cuantos genes (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, etc.) en células de la piel, de la sangre u otras, y sometiéndolas a una operación llamada reprogramación, hemos logrado hacerlas ‘pluripotenciales’ para que se transformen en diferentes tipos de células (del corazón, del sistema nervioso, etc.) como si fueran cigotos”.

Una de las principales características de las células iPS es su capacidad de reproducirse. Las células normales, una vez se diferencian, pueden dividirse un número limitado de veces; no se reproducen infinitamente. Las de la piel, por ejemplo, mueren tras un periodo determinado y se sustituyen por otras nuevas. En cambio, las células iPS poseen la capacidad de replicarse y, en las condiciones adecuadas, pueden dividirse de forma ilimitada. Por eso se adoptaron como material para la restauración de tejidos y la medicina regenerativa. La invención de las células iPS le valió al profesor Yamanaka el Nobel de Fisiología o Medicina en 2012 por haber hallado un método para reinicializar células maduras y deshacer la irreversibilidad de su diferenciación.

Antes de que existieran las células iPS, la medicina regenerativa usaba células madre embrionarias (células ES, por sus siglas en inglés), que se forman a partir de embriones en fase primaria y se crearon por primera vez con ratones en 1981 y con tejido humano en 1998.

“Las células ES, también pluripotenciales y multiplicables, levantaron grandes expectativas en la medicina regenerativa, pero el hecho de que se emplearan cigotos planteaba problemas éticos. En cambio, las células iPS han interesado mucho en todo el mundo porque, al formarse a partir de células del organismo del propio paciente, no requieren el uso de cigotos y presentan la ventaja añadida de no provocar rechazo al trasplantarlas”.

La medicina regenerativa avanza gracias a los numerosos logros de las células iPS

El subdirector del CiRA explica así la situación actual de la investigación sobre las células iPS: “Japón, impulsado por el firme respaldo del Gobierno, ha logrado liderar el campo de la medicina regenerativa a nivel global. Actualmente tenemos en marcha ocho grandes programas de investigación con células iPS para generar células de la retina, del corazón, del sistema inmunológico, plaquetas, etc. En esto también llevamos años de ventaja respecto a otras regiones avanzadas en medicina como son Europa, Estados Unidos y China”.

La investigación que ha logrado unos resultados más destacados en este campo es la de Takahashi Masayo, que en su carrera ha liderado proyectos de la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo y actualmente dirige la startup médica Vision Care, con sede en Kobe. Takahashi trabaja en tratamientos para enfermedades oculares como la degeneración macular asociada con la edad y la retinitis pigmentosa elaborando láminas de células de la retina.

“La doctora Takahashi Masayo encabeza el campo de la regeneración de la retina a nivel internacional. Después de llevar a cabo sus investigaciones clínicas, aspira a logar la inclusión de los resultados en el marco de los tratamientos médicos avanzados, que permite brindar a los pacientes tratamientos no aprobados por el seguro médico si estos cubren parte de los costes. Con los ensayos clínicos de empresas privadas corrientes, se tarda muchísimo tiempo en llegar hasta la aplicación del tratamiento. En cambio, mediante el marco de los tratamientos médicos avanzados, se puede ofrecer al paciente mucho más rápido. Takahashi Atsushi, director del CiRA y marido de la doctora, también ha logrado hallazgos sin precedentes para la enfermedad de Parkinson. Ya ha terminado un ensayo clínico propio con siete pacientes y pretende tener listo un tratamiento lo antes posible”.

En cardiología, el profesor Sawa Yoshiki de la Universidad de Osaka elaboró la primera lámina de células de miocardio con iPS del mundo y la empleó para operar a un paciente con enfermedad cardiaca grave. Por otro lado, el profesor Fukuda Kei’ichi de la Universidad Keiō está estudiando la seguridad y la efectividad de un tratamiento que consistiría en trasplantar células del miocardio con forma esférica creadas a partir de células iPS.

El subdirector Etō también se consagra al desarrollo de nuevos tratamientos: “Nuestro equipo lleva a cabo una investigación para producir en masa plaquetas, unas células que se encuentran en la sangre y desempeñan el importante papel de detener las hemorragias. En 2021 realizamos un estudio clínico para trasplantar plaquetas de células iPS creadas a partir de las propias células de personas con un tipo de sangre poco frecuente para las que cuesta encontrar donantes. Queremos usar los resultados obtenidos para un ensayo clínico en el que saquemos nuevos fármacos de plaquetas que empezará en 2027”.

Las células iPS también han permitido importantes avances en el tratamiento del cáncer. Kaneko Arata, investigador del CiRA, lidera una investigación para usar células del sistema inmune (células T y células NK) creadas a partir de células iPS como “arma” para atacar a las células cancerosas. Por ejemplo, introduciendo en las células T un gen llamado CAR que reconoce específicamente a las células cancerosas, se puede producir potentes células CAR-T en masa. Esta tecnología permite obtener no solo productos celulares personalizados para un solo paciente, sino también productos estandarizados aplicables a múltiples pacientes.

Eficiencia investigadora gracias a la reserva de células iPS

Investigar con eficiencia es imprescindible para llegar a implementar los tratamientos de medicina regenerativa. La reserva de células iPS es una iniciativa montada por el CiRA, que ha contribuido enormemente a la causa.

En el cultivo autólogo, en que las células iPS se forman a partir de tejidos del paciente, se requieren varios meses para elaborar el producto. Con la reserva, en cambio, se almacenan células iPS generadas con células previamente extraídas de donantes sanos para suministrarlas a investigadores y organismos médicos.

“Utilizar esa reserva común ha hecho posible avanzar en las investigaciones con eficacia y rapidez. La reserva está diseñada para cubrir los principales genes de tipo HLA (genes que determinan la compatibilidad inmunológica) de los japoneses y presenta la ventaja de reducir el riesgo de rechazo del trasplante. En abril de 2020 la reserva se trasladó del CiRA a la Fundación CiRA, que ahora reafirma la base para difundir la medicina regenerativa actuando como puente para conectar con la industria bajo el liderazgo de su presidente, el profesor Yamanaka Shin’ya”.

La Fundación CiRA produce y distribuye células iPS para fines clínicos e investigadores. (Imagen: Fundación CiRA)

La investigación de células iPS toma inercia en otros países

Japón viene liderando la investigación sobre células iPS en el mundo. Sin embargo, el subdirector Etō teme que Europa, Estados Unidos y China lo alcancen: “Los países occidentales iban a la cabeza de la medicina regenerativa con las células ES, pero, al ver la aplicación de las iPS japonesas, cambiaron de rumbo rápidamente. En Estados Unidos, particularmente, se está acelerando la comercialización de las iPS desarrolladas por empresas de capital riesgo que siguen los criterios GMP (buenas prácticas en la gestión de producción y de calidad de productos médicos) con la venta para fines investigadores”.

“Una empresa estadounidense llamada Fate Therapeutics ha desarrollado un tratamiento con células del sistema inmune a partir de células iPS y está llevando a cabo ensayos clínicos. En Estados Unidos abundan las inversiones privadas en empresas de capital riesgo y no es raro que una sola entidad recaude fondos de decenas de millones de dólares. China está tomando impulso con grandes inversiones públicas para la investigación y en 2023 publicó los resultados de un estudio sobre la regeneración del miocardio con células iPS. Si las cosas siguen por este camino, podríamos perder el primer puesto”.

En Japón impera la tendencia a depender de los presupuestos del Gobierno. El presupuesto del año fiscal 2024 para proyectos de medicina regenerativa y celular y tratamientos génicos ―entre los que se incluyen las investigaciones con células iPS ― ascendía a 20.000 millones de yenes. También andan rezagados respecto a Europa y Estados Unidos en movilidad de los investigadores y flexibilidad de la colaboración entre universidad y empresa. Para conservar su superioridad en el sector, deben recurrir a reformas drásticas fomentando la inversión privada y la investigación conjunta a nivel internacional, y revisando su estrategia de patentes.

La importancia de los promotores y las donaciones, claves para el futuro de la investigación con células iPS

“El éxito no se alcanza solo con excelentes investigadores y fondos de investigación”, sentencia el subdirector Etō. “Expertos en propiedad intelectual que elaboren la estrategia de patentes, responsables de relaciones públicas que publiquen los resultados de las investigaciones, técnicos de mantenimiento que se encarguen de los equipos punteros y responsables de recaudación de fondos que capten donaciones y otras fuentes de financiación: todos estos profesionales deben colaborar para que la investigación empiece a dar frutos. Sin embargo, el sistema universitario de Japón impide emplear a este tipo de recursos humanos con contratos fijos y regulares, por lo que no queda más remedio que depender de los donativos”.

Esta situación es la que empuja al profesor Yamanaka a recaudar fondos mediante maratones y otras iniciativas.

El profesor Yamanaka Shin’ya ha participado en maratones de distintos lugares desde 2012 con el fin de ampliar la captación de fondos para la investigación con células iPS. En la Beppu-Ōita Mainichi Marathon de 2025, batió su propio récord con 3 horas, 20 minutos y 32 segundos. (Fotografía de la maratón de Osaka de 2018. Kyodo News Images).

“Japón ha llegado hasta donde está con el apoyo del Gobierno. Pero, para poder transferir la ciencia de las células iPS a la empresa médica y elevarla a un nivel en que pueda exportarse a todo el mundo, es imprescindible que cuente también con la comprensión y el apoyo proactivo de la ciudadanía. Mi deseo es el de construir el futuro con la colaboración de todos, cumpliendo con la responsabilidad que tengo como científico de explicar con claridad los resultados que logramos”.

La investigación con células iPS encierra un gran potencial para contribuir a la salud de las personas mediante la medicina regenerativa y la farmacología. Sin embargo, para que Japón conserve su posición de líder en este campo, no solo necesita fondos para la investigación, sino también el apoyo de la sociedad en su conjunto. El interés y las acciones concretas de cada uno de nosotros son claves para que suba al siguiente nivel.

Reportaje y redacción: Ōkoshi Yutaka (Team Pascal de escritores científicos)

Colaborador en la edición: POWER NEWS

Fotografía e ilustración: CiRA

(Traducido al español del original en japonés.)