探求睡眠之本质:筑波建立世界最先进研究据点

聚集国内外200人的研究队伍

无论我们愿意还是不愿意，人生的三分之一都交给了“睡眠”，委身于这种非生产性的不设防状态之中。对此，英国女作家弗吉尼亚·伍尔芙（Virginia Woolf）曾经感叹，这是“多么可悲的人生之短缩”。不只是哺乳动物，苍蝇、线虫等几乎所有的动物都在重复着睡眠与苏醒这个过程。那么，为什么会睡觉，“睡意”为何物呢——如果能够弄清这些问题，那么也够得上诺贝尔奖的水平了。

真正开始破解这个谜团的是筑波大学教授柳沢正史率领的“国际综合睡眠医学研究所”（International Institute for Integrative Sleep Medicine : IIIS）。它是一个以睡眠基础科学为研究重点的机构，2012年被文部科学省选定为世界顶级国际研究中心（WPI）之一，10年间每年获得约6亿日元的研究经费，汇聚了来自国内外约200名科研人员。

很多睡眠疾病，诸如睡眠呼吸暂停综合症等，迫切需要尽快应对。虽然诊疗和治疗研究这些疾病的临床睡眠中心有不少，但与其密切相关的基础研究也不可或缺。国际综合睡眠医学研究所以逼近睡眠的本质为目标，在世界上是独一无二的。

与睡眠、觉醒相关的物质：食欲素

柳沢教授真正开始研究睡眠，是因为1998年发现了“食欲素”，这是一种影响睡眠与觉醒的转换，让人趋向苏醒的物质。

食欲素与睡眠、觉醒的关系概念图

觉醒时食欲素按下“觉醒”的开关，使觉醒系统兴奋，同时，觉醒中枢抑制睡眠中枢。而睡眠时，睡眠中枢被活化，食欲素（生成细胞）与觉醒中枢受到抑制。

作为大脑内的神经递质，食欲素与被称为食欲素受体的蛋白质结合而发挥作用；但如果投入与食欲素构造极其相似的物质，那么这些物质就会与食欲素受体结合，令食欲素变得无处可去，由此可维持睡眠。美国默克（Merck）公司利用该原理开发了失眠药（食欲素受体拮抗剂）Belsomra®（suvorexant），日本于2014年在世界上率先发售了该药。

世界上为失眠所困扰的人无处不在。20世纪初出现的巴比妥酸药效极强，大量服用甚至会抑制呼吸，还常用来自杀。20世纪中期以后，开发出了更为安全的苯二氮卓类（benzodiazepine）、非苯二氮卓类安眠药。

筑波大学的柳沢正史教授

但是，无论哪种药物都是通过加强γ-氨基丁酸（简称GABA）这种神经递质的作用来抑制大脑的兴奋。由于是被药物强制带入睡眠，与自然的睡眠还是相差甚远，会出现戒断症状，无法马上停止用药，因而非常不便。如果持续使用，会出现耐药性，用量不断增加，或者出现肌肉松弛、脚步踉跄、跌倒等，副作用也非常严重。

在很长时间里人们都没有找到除此之外可以安然入睡的方法。2010年，一种与调节生物钟的激素“褪黑素”有类似作用的药物问世，但它在恢复睡眠节奏方面耗时很长，不具备速效性。

柳沢在筑波大学读研究生时，因为发现了内皮缩血管肽这种强力血管收缩物质，受到了因胆固醇的研究而获诺贝尔奖的约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦和麦可·斯图亚特·布朗的关注，被美国德州大学挖走，于1991年赴美。他与随后而来留学的学弟樱井武（现为金沢大学教授）共同发现的下一个胜利果实，那就是食欲素。

变身“减肥药”，开发出新型安眠药

当时完全不了解它的功能，但由于生成它的细胞位于大脑内的下丘脑，这是一个参与食欲与体重调节的地方，所以研究人员用希腊语中意为“食欲”的orexis，命名它为“食欲素”。

但是，将老鼠经过改造，不能再分泌食欲素后，它们的食量也只比正常的老鼠少一点点而已。观察它们的行动发现，这些老鼠会突然倒地不动，过几分钟后再爬起来。这种异常行为，还有其脑电波的模式，都与人类的一种嗜睡症“发作性嗜睡病”的症状完全相同。其后研究者确认，在人的发作性嗜睡病患者脑内，也同样缺乏食欲素。

其实，当初世界各国很多企业都试图应用食欲素的食欲调节功能来开发“减肥药”。但是，当它与睡眠的关系一经研究人员指出，企业又都一齐转向开发安眠药。对于将抑制食欲素作用的物质（食欲素受体拮抗剂）用于安眠药，柳沢教授一直持否定态度。因为他认为这有可能导致发作性嗜睡病的发病，作为药物过于危险。

但是，默克公司为老鼠大量投入了用于制药的候选物质，证实这些物质没有引发发作性嗜睡病之后，研发出能诱导患者较自然地进入睡眠的药物并率先投放了市场。药名Belsomra来源于法语的“belle（美丽）”和“睡眠（somnia）”，2015年3月还开始在美国发售，迄今已经在7个国家得到认可，每年的销售额预计达5亿美元以上。

如果活化食欲素的作用，那么相反，还有可以维持清醒状态。IIIS的目标是开发发作性嗜睡病的治疗药物（食欲素受体起动药）。日本的发作性嗜睡病患者约600人中就有一个，患者白天会感到强烈的睡意，给生活带来不便，但却没有根本性的治疗方法。如果只是作为发作性嗜睡病的治疗药物，显然市场不大；但该药还有可能用来治疗时差反应、抑郁症、阿尔茨海默病，以及抑制由药物副作用而产生的睡意等。人们已经在动物实验中证实了药效。

追溯到遗传基因，探寻睡眠异常的原因

由大学研发的药物投入实际应用，这不过是IIIS整个研究的一部分。

调节睡眠的要素大致有三。首先，在生物钟（昼夜节律）的控制下，人的大脑里有一个随着地球自转而形成的24小时周期的生理时钟。同时还受到体内平衡机制的制约，大脑在长时间的清醒中积累下“疲劳”，变得困倦。第三，睡眠还会受到情绪波动的影响，情绪激动时不容易入睡。

但是，尽管人们可以观察到这些现象，但却无从知晓大脑里发生的事情。所谓科学研究，是先提出假设，然后去验证这个假设的过程；而睡眠的黑匣子太大，很难给出有意义的假设。所以，研究人员采取了从现象追究造成该现象的原因——遗传基因的方法。

如果将导致突变的化学物质投入老鼠体内，可以发现它们的DNA不规则地受到损伤。造出1万只这样的老鼠，测量它们的脑波，可以发现少量个体的睡眠和觉醒模式上呈现异常。如果这是源于遗传基因的异常，那么还将遗传给后代。迄今，针对睡眠极长的家族或快速眼动睡眠（REM睡眠）极短的家族，人们已经查明，造成这种结果的根源在于遗传基因的突变。这些将来都有可能成为治疗与睡眠相关疾病的目标。

柳沢最初发现的血管收缩物质内皮缩血管肽也应用在了肺高血压这种疑难病的治疗药物波生坦（Bosentan®）中。柳沢是医生，他强烈希望研发成果能使患者受益，但同时他又认为“如果只把治疗当做目标，视野就会变得狭窄”，立志以“追寻睡眠的本质”为己任，并开始结出硕果。2015年3月，柳沢教授在与先前任教的美国德州大学共同进行的研究中，证明了小白鼠的脑内存在一种调节体内生物钟的起搏（pacemaker）细胞，并公布这一发现。

今年6月，IIIS8000平方米的研究大楼落成，研发据点进一步得到充实。研发活动采用了长期生活于美国而熟识的美国方式，研究人员的人数与空间都具有流动性，基本方针就是根据课题的进展情况进行调节。