Cómo resolver el enigma del sueño: un innovador centro de investigación de Tsukuba trabaja en ello

Centro internacional para la investigación del sueño

“Esa deplorable restricción del goce de la vida,” así le llamó la escritora Virginia Woolf. Nos guste o no, pasamos un tercio de nuestras vidas en el estado improductivo y vulnerable del sueño. Esto es cierto no solo para los mamíferos; prácticamente todas las criaturas de la Tierra, hasta las moscas y los nematodos, viven en un ciclo perpetuo de sueño y vigilia. Se dice que quien acabe resolviendo el misterio de por qué dormimos, de cuál es la esencia del sueño, merecerá el premio Nobel.

El Instituto Internacional de Medicina Integrativa del Sueño (IIIS, por sus siglas en inglés), dirigido por el profesor Yanagisawa Masahi de la Universidad de Tsukuba, pretende descubrir ese evasivo secreto. Se trata de un centro de investigación dedicado a la ciencia básica del sueño que ha reunido alrededor de 200 investigadores tanto japoneses como internacionales, y que en 2012 fue seleccionado para formar parte de la Primera Iniciativa Mundial de Centros de Investigación Internacional del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología. A través de este programa, el IIIS recibirá anualmente fondos para la investigación de aproximadamente 600 millones de yenes durante diez años.

Hay muchos trastornos del sueño que requieren atención médica urgente, como el síndrome de la apnea del sueño. Aunque muchos centros clínicos del sueño atienden estas enfermedades y realizan investigaciones sobre su tratamiento, la investigación básica resulta igualmente indispensable. El IIIS es un extraño instituto de investigación cuya misión es proporcionar luz al mecanismo y la función del sueño.

Breve historia de la medicina del sueño

Yanagisawa se involucró estrechamente en la investigación sobre el sueño tras descubrir la orexina (también conocida como hipocreatina), una sustancia que fomenta la vigilia, en un estudio de investigación de 1998 sobre el paso de sueño a vigilia.

Función de la orexina en la regulación sueño-vigilia

Durante la vigilia, la orexina mantiene el interruptor del despertar en la posición “encendido” mediante la activación del sistema del despertar del cerebro, y el centro del despertar suprime el centro del sueño. Durante el sueño, el centro del sueño está activo y tanto las células productoras de orexina como el centro del despertar quedan bloqueados.

La orexina es un neurotransmisor del cerebro, lugar en donde ejerce su efecto de estimulación del despertar agrupándose con proteínas conocidas como receptores de orexina. Cuando se administran sustancias con un parecido estructural a la orexina, estas se agrupan con los receptores de orexina, cerrando el paso de la orexina y permitiendo que el cuerpo mantenga el sueño. La empresa Merck and Co. de Estados Unidos de América empleó este mecanismo para desarrollar un coadyuvante del sueño (antagonista de receptor de orexina) bajo el nombre comercial de Belsomra, también conocido como Suvorexant. El medicamento se puso a la venta en Japón en 2014, antes que en otros países.

En el mundo muchas personas sufren de insomnio. Los barbitúricos, medicamentos derivados del ácido barbitúrico que aparecieron por primera vez a principios del siglo XX, se utilizaron antaño de forma generalizada para tratar este problema. Pero estos medicamentos son tan potentes que pueden inhibir la respiración si se toman en dosis altas. Por este motivo los utilizaban frecuentemente las personas que querían suicidarse. A partir de mediados del siglo XX, las benzodiacepinas y, posteriormente, las no benzodiacepinas han sustituído a los barbitúricos como alternativas más seguras.

El profesor Yanagisawa Masashi de la Universidad de Tsukuba.

Estos tres grupos de fármacos funcionan básicamente del mismo modo: reducen la estimulación del cerebro activando un tipo de neurotransmisor denominado ácido gamma-aminobutírico, o GABA. Colocan a los individuos que los toman en un estado de sueño forzado, cuya calidad dista mucho del sueño inducido de forma natural. Abandonar estos medicamentos súbitamente causa síndrome de abstinencia. Además, su uso prolongado puede provocar tolerancia, con lo que se requerirían mayores dosis para conseguir el efecto deseado, aparte de una amplia gama de graves efectos secundarios como flacidez muscular, mareos y caídas.

Pasaron décadas sin la aparición de un medio mejor para inducir el sueño. En 2010 se introdujo un nuevo coadyuvante del sueño que imita a la melatonina, la hormona que regula el reloj circadiano del cuerpo. Pero este medicamento no tiene un efecto inmediato, ya que necesita tiempo para restablecer el ritmo de sueño adecuado.

Desarrollo de una nueva clase de coadyuvantes del sueño

Como licenciado por la Universidad de Tsukuba, Yanagisawa descubrió un potente agente vasoconstrictor denominado endotelina. Esto llamó la atención de los profesores Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown de la Universidad de Texas, quienes ganaron conjuntamente el premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus estudios relacionados con el colesterol. Ambos profesores invitaron a Yanagisawa a trasladarse a Estados Unidos en 1991 para ocupar un cargo en su facultad. Sakurai Takeshi (en la actualidad profesor de la Universidad de Kanazawa) se desplazó con él hasta Texas, donde juntos realizaron el revolucionario descubrimiento de la orexina.

Al pricipio, la función de esta sustancia recién identificada se desconocía. Se le dio el nombre de “orexina” por la palabra griega orexis, que significa “apetito”, porque las células que la producen están situadas en el hipotálamo, una zona del cerebro asociada con la regulación del apetito y el peso. Sin embargo, cuando se crearon ratones modificados genéticamente para no fabricar orexina, solo comieron un poco menos que los ratones normales.

Observando su comportamiento, los investigadores pudieron comprobar que los ratones cesaban su actividad abruptamente y se desvanecían, para despertarse varios minutos después. Tanto su comportamiento anormal como sus patrones de ondas cerebrales coincidían con la narcolepsia, una forma de hipersomnia (excesivo sueño diurno). Posteriormente se confirmó que los pacientes de narcolepsia humana también presentaban escasez de orexina.

Al principio, las empresas de todo el mundo intentaron aprovechar el efecto controlador del apetito de la orexina para desarrollar medicamentos para perder peso. Pero cuando entró en juego el papel del neurotransmisor en la regulación del sueño, todos fijaron su atención hacia el desarrollo de medicamentos para el sueño. Por su parte, Yanagisawa se opuso a crear coadyuvantes del sueño basados en sustancias que inhiben la acción de la orexina, conocidas como antagonistas de receptores de orexina. El riesgo de provocar síntomas narcolépticos les hacían demasiado peligrosos para ser utilizados en medicamentos, según su opinón.

Mientras tanto, Merck actuó con rapidez. La empresa administró grandes dosis de sustancias candidatas a ratones para verificar que no provocaban narcolepsia y produjo un coadyuvante del sueño destinado a la orexina que induce un sueño más natural que sus predecesores. Belsomra, nombre basado en la palabra francesa belle (bello) y el sufijo latino –somnia (que significa sueño), se pueso a la venta en el mercado estadounidense en marzo de 2015 y ha sido aprobado en siete paíes. Se estima que sus ventas anuales sobrepasarán los 500 millones de dólares (60.000 millones de yenes).

En cambio, activar el efecto de la orexina en lugar de suprimirlo haría posible mantener un estado de vigilia. El IIIS está trabajando para desarrollar un fármaco de estas características (un agonista receptor de orexina) para tratar la narcolepsia, enfermedad que provoca una incontenible somnolencia diurna hasta el punto que interfiere en la vida diaria de quienes la sufren. Se dice que esta dolencia afecta aproximadamente a 1 de cada 600 japoneses, pero no existe una cura definitiva. Aunque el mercado de la terapéutica de la narcolepsia es reducido, un medicamento que aumente la actividad de la orexina podría corregir la pesadez de párpados provocada por muchas otras causas, como el jetlag, la depresión, la enfermedad de Alzheimer y los efectos secundarios de ciertos medicamentos. Este posible fármaco ya ha demostrado su eficacia con animales.

Seguimiento de genes relacionados con anomalías del sueño

El descubrimiento de fármacos dirigido por universidades, destinados a una aplicación comercial, constituye solo una pequeña parte de las tareas de investigación llevadas a cabo por el IIIS.

Existen tres importantes factores en la regulación del sueño. El primero es el ritmo circadiano. El cerebro humano tiene un reloj interno con un ciclo de aproximadamente 24 horas, sincronizado con la rotación de la Tierra. El segundo es un mecanismo homeostático que hace a las personas sentir somnolencia cuando la fatiga se acumula en el cerebro tras horas de estar despiertos. Por último, la emoción desempeña también su papel: conciliar el sueño es mucho más difícil cuando la persona está cargada emocionalmente.

La investigación científica conlleva el proceso de primero dar con una hipótesis, y después probarla. Pero la caja negra del sueño es tan importante, que confeccionar una hipótesis coherente resulta difícil; los fenómenos del sueño y la vigilia pueden ser observados, pero no lo que está ocurriendo dentro del cerebro durante estos estados. Por ello, el IIIS se propuso identificar los genes relacionados con la regulación sueño-vigilia mediante el estudio de esos fenómenos.

La administración de una sustancia química que induce mutaciones da como resultado ratones con ADN dañado al azar. Después de criar a diez mil de estos ratones y medir sus ondas cerebrales se ha comprobado que un pequeño número de especímenes manifiesta modelos de sueño-vigilia anormales. Si la anomalía es causada por genes defectuosos, esto se transmitirá a la siguiente generación. Hasta el momento, el instituto ha logrado identificar mutaciones genéticas responsables de la creación de cepas de ratones que duermen durante periodos excesivamente largos y los que tienen episodios de sueño REM muy cortos. Estos genes podrían ser el objetivo del tratamiento de enfermedades relacionadas con el sueño.

La endotelina, el agente vasoconstrictor descubierto por Yanagisawa, ha sido también utilizada para desarrollar un fármaco, el Bosentan, que se utiliza para tratar una grave enfermedad denominada hipertensión pulmonar.

Como doctor en medicina, Yanagisawa está menos dedicado a la ciencia pura que al objetivo final de beneficiar a los pacientes a través de sus investigaciones. Pero aspira a realizar “un trabajo que llegue al centro del sueño”, ya que, para él, “centrarme solo en la terapia como objetivo nublaría nuestro campo de visión”. Su trabajo está progresando poco a poco, como lo demuestra un informe publicado en marzo de 2015 por un equipo de investigación conjunta formado por miembros del IIIS como Yanagisawa y la Universidad de Texas, donde se demuestra la existencia de células marcapaso en los cerebros de ratones que regulan el reloj circadiano.

En junio de 2015, las instalaciones del IIIS fueron ampliadas con la inauguración de un edificio para la investigación de 8.000 metros cuadrados. Con la experiencia de sus años vividos en Estados Unidos, Yanagisawa incorpora elementos de la cultura organizativa americana en el instituto. Mantiene un número fluído de investigadores y optimiza el espacio para que puedan adaptarse al progreso de cada temática investigada.

En palabras de Voltaire, “La providencia nos ha dado la esperanza y el sueño como compensación a los muchos problemas de la vida”. Que esa esperanza, y también ese sueño saludable, abunden.